Polimorfismos katG315 de Mycobacterium tuberculosis. Asociación con resistencia a múltiples drogas, carga genética preexistente, y transmisión de la enfermedad en Argentina

Abstract

La mutación en posición 315 del gen katG de Mycobacterium tuberculosis confiere resistencia a isoniacida (INH), la cual define tuberculosis multirresistente (TB MDR) cuando se asocia a resistencia a rifampicina (RIF). En países del hemisferio norte, el genotipo katG315 MUT se asocia a TB MDR y a transmisión de la TB. No hay información al respecto procedente de Argentina, país en el que la TB MDR se ha transmitido en forma epidémica durante casi dos décadas. En este trabajo se aplicó análisis de restricción enzimática (REA: restriction enzyme analysis) a la investigación de polimorfismos katG315 en 540 aislamientos M. tuberculosis resistentes a INH obtenidos de igual número de pacientes en Argentina, 2003-2012. Los aislamientos eran representativos de tres perfiles fenotípicos de resistencia a drogas: resistentes a INH no MDR, MDR y con resistencia extendida (XDR). Un aislamiento MDR fue clasificado como XDR cuando presentaba resistencia adicional al menos a una fluoroquinolona y a una droga inyectable de segunda línea. Se investigó la relación del genotipo katG315 MUT con: (i) el perfil fenotípico de resistencia a drogas, (ii) la carga genética preexistente medida según spoligotipo asignado en SITVIT WEB http://www.pasteur-guadeloupe.fr:8081/SITVIT_ONLINE/), y (iii) la transmisión de la TB drogorresistente medida como clustering por RFLP IS6110. La mutación katG315 resultó presente en 371 (68,7%) del total de aislamientos resistentes a INH. La frecuencia de katG315 MUT aumentó en relación a los perfiles crecientes de drogorresistencia (χ2 de tendencia 52,124 p<0,0001). La asociación entre katG315 MUT y carga genética preexistente se analizó en presencia y en ausencia de las cepas autóctonas M y Ra, las dos cepas MDR predominantes en nuestro país. Se observó una fuerte asociación del genotipo katG315 MUT con H2 y LAM3, los clados filogenéticos que contienen a esas dos cepas epidémicas de Argentina (<0,0001). En presencia y ausencia de las cepas M y Ra, katG315 MUT se asoció positivamente con los clados LAM5 y LAM9 y negativamente con los clados T1 Ghana, T1 Tuscany y S. Como era de esperar, el clustering resultó fuertemente asociado a los clados H2 y LAM3 en presencia de las cepas M y Ra. Tanto en presencia como en ausencia de dichas cepas, el clustering resultó asociado con el genotipo katG315 MUT, y con los clados LAM5, LAM9, T1 Ghana, T1 Tuscany y S. Se concluye que en Argentina: (i) las principales cepas epidémicas presentan mutación katG315, (ii) los polimorfismos katG315 están relacionados con los genotipos de base; (iii) el genotipo katG315 MUT predice, además de resistencia a INH, resistencia a otras drogas y riesgo de transmisión de la enfermedad.