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Title: Further delineation of neuropsychiatric findings in Tatton-Brown-Rahman syndrome due to disease-causing variants in DNMT3A: seven new patients
Authors: Tenorio, Jair 
Alarcón, Pablo 
Arias, Pedro 
Dapía, Irene 
García-Miñaur, Sixto 
Palomares Bralo, María 
Campistol, Jaume 
Climent, Salvador 
Valenzuela, Irene 
Ramos, Sergio 
Monseny, Antonio Martínez 
Grondona, Fermina López 
Botet, Javier 
Serrano, Mercedes 
Solís, Mario 
Santos-Simarro, Fernando 
Álvarez, Sara 
Teixidó-Tura, Gisela 
Fernández Jaén, Alberto 
Gordo, Gema 
Bardón Rivera, María Belén 
Nevado, Julián 
Hernández, Alicia 
Cigudosa, Juan C 
Ruiz-Pérez, Víctor L 
Tizzano, Eduardo F 
Lapunzina, Pablo 
Issue Date: 2020
Journal: European journal of human genetics : EJHG 
Abstract: 
Tatton-Brown-Rahman (TBRS) syndrome is a recently described overgrowth syndrome caused by loss of function variants in the DNMT3A gene. This gene encodes for a DNA methyltransferase 3 alpha, which is involved in epigenetic regulation, especially during embryonic development. Somatic variants in DNMT3A have been widely studied in different types of tumors, including acute myeloid leukemia, hematopoietic, and lymphoid cancers. Germline gain-of-function variants in this gene have been recently implicated in microcephalic dwarfism. Common clinical features of patients with TBRS include tall stature, macrocephaly, intellectual disability (ID), and a distinctive facial appearance. Differential diagnosis of TBRS comprises Sotos, Weaver, and Malan Syndromes. The majority of these disorders present other clinical features with a high clinical overlap, making necessary a molecular confirmation of the clinical diagnosis. We here describe seven new patients with variants in DNMT3A, four of them with neuropsychiatric disorders, including schizophrenia and psychotic behavior. In addition, one of the patients has developed a brain tumor in adulthood. This patient has also cerebral atrophy, aggressive behavior, ID, and abnormal facial features. Clinical evaluation of this group of patients should include a complete neuropsychiatric assessment together with psychological support in order to detect and manage abnormal behaviors such as aggressiveness, impulsivity, and attention deficit-hyperactivity disorder. TBRS should be suspected in patients with overgrowth, ID, tall stature, and macrocephaly, who also have some neuropsychiatric disorders without any genetic defects in the commonest overgrowth disorders. Molecular confirmation in these patients is mandatory.
Description: 
Fil. Tenorio, Jair. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Alarcón, Pablo. Sección Genética, Hospital Clínico Universidad de Chile, Santos Dumont 999, Santiago, Chile.

Fil. Arias, Pedro. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Dapía, Irene. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. García-Miñaur, Sixto. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Palomares Bralo, Maria. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Campistol, Jaume. Departamento de Neurología, Hospital Universitari Sant Joan de Déu, Barcelona, ​​España.

Fil. Climent, Salvador. Departamento de Pediatría, Hospital General de Ontinyent, Valencia, España.

Fil. Valenzuela, Irene. Departamento de Cardiología, Hospital Universitari Vall d'Hebron, CIBER-CV, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Barcelona, ​​España.
Departamento Molecular y Clínico, Hospital Valle Hebron, Pso. Vall d 'Hebron, 119-129, Barcelona, ​​España.

Fil. Ramos, Sergio. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Martínez Monseny, Antonio. Departamento de Genética y Medicina Molecular y Unidad Pediátrica de Enfermedades Raras, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, ​​España.

Fil. López Grondona, Fermina. Departamento de Cardiología, Hospital Universitari Vall d'Hebron, CIBER-CV, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Barcelona, ​​España.

Fil. Botet, Javier. NIMGENETICS, c / Faraday, 7 Parque Científico de Madrid, 2804, Madrid, España.

Fil. Serrano, Mercedes. CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.
Departamento de Neurología, Hospital Universitari Sant Joan de Déu, Barcelona, ​​España.
Departamento de Genética y Medicina Molecular y Unidad Pediátrica de Enfermedades Raras, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, ​​España.

Fil. Solís, Mario. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Santos-Simarro, Fernando. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Álvarez, Sara. NIMGENETICS, c / Faraday, 7 Parque Científico de Madrid, 2804, Madrid, España.

Fil. Teixidó-Tura, Gisela. Departamento de Cardiología, Hospital Universitari Vall d'Hebron, CIBER-CV, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Barcelona, ​​España.

Fil. Fernández Jaén, Alberto. Servicio de Neurología Pediátrica, Hospitales Quirón, Madrid, España.

Fil. Gordo, Gema. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Bardón Rivera, María Belén. Departamento de Psiquiatría, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.

Fil. Nevado, Julián. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Hernández, Alicia. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España.
CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Cigudosa, Juan C. NIMGENETICS, c / Faraday, 7 Parque Científico de Madrid, 2804, Madrid, España.

Fil. Ruiz-Pérez, Víctor. CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.
Instituto de Investigaciones Biomédicas de Madrid (CSIC-UAM), Arturo Duperier 4, 28029, Madrid, España.

Fil. Tizzano, Eduardo F. Departamento Molecular y Clínico, Hospital Valle Hebron, Pso. Vall d 'Hebron, 119-129, Barcelona, ​​España.

Fil. Lapunzina, Pablo. Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) -IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz-UAM, Paseo de La Castellana, 261, 28046, Madrid, España. pablo.lapunzina@salud.madrid.org.
14CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Calle de Melchor Fernández Almagro, 3, 28029, Madrid, España.

Fil. Perandones, Claudia. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud “Dr. Carlos G. Malbrán” Argentina

Fil. Consorcio SOGRI
URI: http://sgc.anlis.gob.ar/handle/123456789/2418
DOI: 10.1038/s41431-019-0485-3
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